Lors de cette deuxième vague de la pandémie en Belgique, la prise en charge des patients atteints de COVID-19 non hospitalisés a été plus active que lors de la première. En maison de repos et à domicile, le suivi de l'oxymétrie (niveau d'oxygène dans le sang) chez les patients à risque est devenu pratique courante, et des protocoles impliquant la prescription de corticostéroïdes et d'anticoagulants ont été proposés récemment. Malgré cela, le tableau est resté sombre. Les hôpitaux et leurs services de soins intensifs ont à nouveau été mis sous une pression extrême. Le total des décès a rejoint celui de la première vague, et, si le rythme actuel se maintient, près de 2000 belges mourront de COVID-19 en janvier. Des mesures strictes de quasi-confinement ont dû être prises à nouveau. Elles entraînent un coût économique important et des conséquences psychosociales sévères. A ce jour (8 janvier 2021), elles ne peuvent être levées, d'autant que le risque d'une troisième vague est évoqué.

Comment améliorer la situation, en attendant l'administration à grande échelle des vaccins disponibles - et en espérant que ceux-ci seront efficaces contre les nouveaux mutants, et capables de prévenir la contagiosité des patients atteints? Tout simplement en mettant en oeuvre une approche prometteuse qui n'a pas encore été intégrée à notre arsenal. Elle consiste à administrer aux personnes fragiles un traitement précoce, dès les premiers symptômes, avec pour objectif de réduire le risque d'aggravation. On le sait, la COVID-19 évolue par phases, en commençant par une infection virale des voies aériennes supérieures avec sa symptomatologie classique, éventuellement suivie par une extension de l'infection aux voies respiratoires inférieures (pneumonie virale). Chez certains enfin, le stade viral sera suivi par une réaction inflammatoire intense avec risque élevé de décès. Tout traitement actif sur la phase virale pourra réduire les risques d'évoluer vers la phase inflammatoire et ses conséquences dramatiques. Il permettra donc d'éviter nombre d'hospitalisations et de décès. Autre bénéfice, un tel traitement devrait réduire les risques de séquelles. Enfin, dans le cadre d'une épidémie ainsi rendue moins mortelle, les mesures contraignantes de confinement pourraient être assouplies plus rapidement.

Existe-t-il des solutions disponibles dès aujourd'hui pour nos patients à risque ? De nombreuses publications récentes permettent de répondre de manière positive à cette question. Elles montrent les effets favorables sur la COVID-19 de molécules bien connues depuis longtemps pour d'autres indications, et donc disponibles et largement testées sur le plan pharmacologique. On parle de drug repurposing. Quelles sont ces molécules? Les plus connues sont l'ivermectine et l'hydroxychloroquine, souvent combinées avec l'azithromycine ou la doxycycline. Elles sont utilisables par voie orale, en ambulatoire, et sans danger si on suit les protocoles correctement.

Hydroxychloroquine

L'hydroxychloroquine1 (HCQ) est la mieux documentée. Très active contre l'agent de la malaria, mais également dotée d'effets anti-inflammatoires et anti-viraux, elle été largement utilisée dans les hôpitaux au début de la pandémie, et plusieurs études observationnelles ont montré des résultats assez favorables, notamment dans les hôpitaux belges, italiens, espagnols, américains et hollandais, avec une réduction de la mortalité de l'ordre de 30 à 50% par comparaison avec les cas contrôles. Toutefois, l'absence d'effets démontrables dans quelques grands essais randomisés contrôlés (RCTs) a interrompu l'usage de l'HCQ dans cette indication, le plus souvent au bénéfice de la dexaméthasone (une substance anti-inflammatoire proche de la cortisone). A noter qu'il s'agissait dans ces essais de patients arrivés à des stades avancés de la maladie.

En revanche, il apparaît de plus en plus clairement que l'HCQ possède une action bien réelle sur la première phase de la maladie, surtout lorsqu'elle est associée à de l'azithromycine, ou encore de l'azithromycine et du zinc. Les résultats des dix-huit études publiées à ce jour sur ce thème permettent de conclure résolument dans ce sens. Parmi ces études, celles consacrées aux patients à risque (âge, obésité, comorbidités) sont les plus instructives, dans la mesure où les hospitalisations et décès y sont fréquents en l'absence de traitement, et l'effet éventuel du traitement peut dès lors être plus clairement mis en évidence. Toutes mettent en évidence une diminution importante des hospitalisations et de la mortalité par rapport aux chiffres observés en l'absence de traitement. De nombreux auteurs insistent sur le fait que la précocité de la mise en oeuvre des traitements, dès les tout premiers jours de l'apparition des symptômes, est un élément déterminant du succès. Quant à la toxicité cardiaque éventuelle de l'HCQ ou des régimes qui intègrent cette molécule, de nombreuses données permettent d'affirmer que l'HCQ ou ces régimes sont sans danger s'ils sont appliqués à doses normales et selon les règles de l'art, chez des patients aux stades précoces de la maladie. Les auteurs des dix-huit études mentionnées plus haut sont unanimes à ce sujet, sur la base de leurs propres observation.

Ivermectine

Moins connue en Occident, l'ivermectine2 est très largement prescrite en Afrique et en Asie pour prévenir et traiter des parasitoses telles la filariose lymphatique ou l'onchocercose (cécité des rivières). Sa découverte a valu à William C. Campbell et Satoshi ?mura le prix Nobel de médecine en 2015. Comme l'HCQ, l'ivermectine possède des propriétés antivirales et anti-inflammatoires, au-delà de son action antiparasitaire. Logiquement, c'est d'Asie et d'Afrique que sont venues les premières études cliniques consacrées à l'utilisation de cette molécule dans la COVID-19. Mais une observation française tout à fait fortuite a également attiré l'attention sur l'ivermectine. Dans nos contrées en effet, l'ivermectine est utilisée pour son efficacité contre la gale. Ce qui fut le cas dans une maison de repos où tous les résidents (âge médian : 90 ans) ainsi que le personnel reçurent le médicament à titre préventif, suite à l'apparition de quelques cas de gale dans l'établissement. Par comparaison avec les maisons de repos de la même région, les cas de COVID-19 y ont été moins nombreux et plus légers, avec 0 % de mortalité3.

Aujourd'hui, les observations sur l'efficacité de l'ivermectine (seule ou en association avec la doxycycline ou l'azithromycine) dans la COVID-19 s'accumulent; elles sont favorables comme on le lira dans la revue systématique publiée il y a quelques jours à ce sujet par une équipe internationale coordonnée par le docteur Paul Marik (US, UK, Norvège)4. S'agissant des effets de l'ivermectine sur les stades précoces de la COVID-19, les données de 12 études sont disponibles, dont six essais cliniques randomisés (deux ont déjà été publiés après révision par les pairs, et quatre sont en voie de publication). Chacune de ces études met en évidence un effet favorable, sous forme de diminution de la charge virale et/ou de résolution plus rapide ou plus fréquente des symptômes, et donc une diminution du risque d'hospitalisation.

Ces résultats prometteurs sont confortés par le fait que les études de l'ivermectine dans le traitement des cas de COVID-19 hospitalisés donnent également des résultats favorables. On observe de même un effet favorable dans les études consacrées à son effet préventif. Signalons enfin que la toxicité de l'ivermectine est quasi nulle et ses effets secondaires sont rares et peu marqués. Tout comme l'HCQ, elle est utilisée depuis des dizaines d'années, et des milliards de doses ont été administrées dans le cadre de campagnes de prévention des parasitoses.

Faut-il attendre davantage de certitudes ?

Il existe donc aujourd'hui des traitements qui, appliqués dès les premiers symptômes de la COVID-19, ont des chances raisonnables de réduire la sévérité et la durée de la symptomatologie, et de diminuer le risque d'hospitalisation, de décès, ou encore de séquelles. De nombreuses données publiées et en voie de publication permettent de l'affirmer.

Certains experts aimeraient que les preuves de l'efficacité de ces médications soient davantage confirmées par des études complémentaires avant de les recommander. Ils évoquent le risque que les effets favorables des études disponibles aujourd'hui soient le fait du seul hasard ou encore de biais au niveau des données. On pourrait les comprendre s'il s'agissait d'une maladie bénigne ou chronique, où l'on peut se permettre d'attendre des certitudes plus solides. Mais dans le cas d'une maladie qui, non traitée, peut évoluer en quelques jours vers une aggravation potentiellement mortelle, et pour laquelle aucune alternative n'est disponible, on ne peut les suivre. La question ici se pose en effet différemment : Que coûte-t-il d'essayer ces médicaments, malgré un petit degré d'incertitude sur leur niveau d'efficacité, pour autant qu'il n'y ait pas de risque toxique sérieux ?

Et que coûte-t-il de ne pas traiter ? Très clairement, la balance penche aujourd'hui fortement en faveur du traitement. A l'inverse, aucune donnée ne démontre que l'équilibre bénéfices/risques de ces traitements soit défavorable. Et si même l'efficacité du traitement était modeste, ne s'appliquant qu'à une partie des patients traités, ce serait déjà un bénéfice appréciable, pour les patients, et pour le système hospitalier.

Conclusions et recommandations

Face au patient à risque, on ne peut donc plus se contenter d'attendre sans traitement spécifique l'arrivée éventuelle de la complication irréversible. Au vu des données scientifiques disponibles, cette attitude attentiste n'est plus de mise. Il importe dès lors de mettre en oeuvre les traitements disponibles, et de le faire largement et le plus rapidement possible. Trois actions permettraient d'oeuvrer dans ce sens.

  • Il faut s'assurer en urgence de la disponibilité de l'ivermectine en présentation orale dans les pharmacies en Belgique (aujourd'hui, l'ivermectine n'y est disponible que sous forme de crème cutanée).
  • Par ailleurs, il faut que les médecins généralistes soient informés au plus vite de ces options, afin de pouvoir en discuter avec ceux de leurs patients à risque qui commencent une COVID-19, et afin de mettre les traitements en oeuvre si cette option est choisie par leur patient, en dialogue avec eux.
  • Enfin, il serait opportun que l'effort des médecins généralistes soit soutenu par une stratégie nationale de prise en charge précoce des patients à risque. Celle-ci pourrait comprendre :

- une activité de veille vérifiant en permanence l'évolution des données sur les options thérapeutiques disponibles ;

- une activité de support documentant de manière pratique et concrète la mise en oeuvre des meilleures options thérapeutiques et mettant celles-ci à jour à mesure que les données disponibles évoluent ;

- la mise en place d'infrastructures permettant la mise en oeuvre efficace de ces traitements chez les patients où le suivi et l'isolement à domicile ne sont pas faisables dans de bonnes conditions ;

- la mise en place d'un système de recueil des observations réalisées par les médecins généralistes à l'occasion de ces traitements, afin de pouvoir en étudier le bien-fondé.

Alain Maskens

Docteur en médecine

Spécialiste en médecine interne

Agrégé de l'enseignement supérieur

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1. On trouvera ici une analyse plus complète et des références aux articles évoqués.

2. Dès le 16 novembre, le virologue Marc Wathelet a attiré, dans une lettre ouverte, l'attention du ministre fédéral de la santé sur l'intérêt de l'ivermectine.

3. Bernigaud et al., Annals of Dermatology and Venereology, doi:10.1016/j.annder.2020.09.231 Ivermectin benefit: from scabies to COVID-19, an example of serendipity.

4. Kory et al., FLCCC Alliance. Review of the Emerging Evidence Demonstrating the Efficacy of Ivermectin in the Prophylaxis and Treatment of COVID-19.

Lors de cette deuxième vague de la pandémie en Belgique, la prise en charge des patients atteints de COVID-19 non hospitalisés a été plus active que lors de la première. En maison de repos et à domicile, le suivi de l'oxymétrie (niveau d'oxygène dans le sang) chez les patients à risque est devenu pratique courante, et des protocoles impliquant la prescription de corticostéroïdes et d'anticoagulants ont été proposés récemment. Malgré cela, le tableau est resté sombre. Les hôpitaux et leurs services de soins intensifs ont à nouveau été mis sous une pression extrême. Le total des décès a rejoint celui de la première vague, et, si le rythme actuel se maintient, près de 2000 belges mourront de COVID-19 en janvier. Des mesures strictes de quasi-confinement ont dû être prises à nouveau. Elles entraînent un coût économique important et des conséquences psychosociales sévères. A ce jour (8 janvier 2021), elles ne peuvent être levées, d'autant que le risque d'une troisième vague est évoqué. Comment améliorer la situation, en attendant l'administration à grande échelle des vaccins disponibles - et en espérant que ceux-ci seront efficaces contre les nouveaux mutants, et capables de prévenir la contagiosité des patients atteints? Tout simplement en mettant en oeuvre une approche prometteuse qui n'a pas encore été intégrée à notre arsenal. Elle consiste à administrer aux personnes fragiles un traitement précoce, dès les premiers symptômes, avec pour objectif de réduire le risque d'aggravation. On le sait, la COVID-19 évolue par phases, en commençant par une infection virale des voies aériennes supérieures avec sa symptomatologie classique, éventuellement suivie par une extension de l'infection aux voies respiratoires inférieures (pneumonie virale). Chez certains enfin, le stade viral sera suivi par une réaction inflammatoire intense avec risque élevé de décès. Tout traitement actif sur la phase virale pourra réduire les risques d'évoluer vers la phase inflammatoire et ses conséquences dramatiques. Il permettra donc d'éviter nombre d'hospitalisations et de décès. Autre bénéfice, un tel traitement devrait réduire les risques de séquelles. Enfin, dans le cadre d'une épidémie ainsi rendue moins mortelle, les mesures contraignantes de confinement pourraient être assouplies plus rapidement. Existe-t-il des solutions disponibles dès aujourd'hui pour nos patients à risque ? De nombreuses publications récentes permettent de répondre de manière positive à cette question. Elles montrent les effets favorables sur la COVID-19 de molécules bien connues depuis longtemps pour d'autres indications, et donc disponibles et largement testées sur le plan pharmacologique. On parle de drug repurposing. Quelles sont ces molécules? Les plus connues sont l'ivermectine et l'hydroxychloroquine, souvent combinées avec l'azithromycine ou la doxycycline. Elles sont utilisables par voie orale, en ambulatoire, et sans danger si on suit les protocoles correctement.HydroxychloroquineL'hydroxychloroquine1 (HCQ) est la mieux documentée. Très active contre l'agent de la malaria, mais également dotée d'effets anti-inflammatoires et anti-viraux, elle été largement utilisée dans les hôpitaux au début de la pandémie, et plusieurs études observationnelles ont montré des résultats assez favorables, notamment dans les hôpitaux belges, italiens, espagnols, américains et hollandais, avec une réduction de la mortalité de l'ordre de 30 à 50% par comparaison avec les cas contrôles. Toutefois, l'absence d'effets démontrables dans quelques grands essais randomisés contrôlés (RCTs) a interrompu l'usage de l'HCQ dans cette indication, le plus souvent au bénéfice de la dexaméthasone (une substance anti-inflammatoire proche de la cortisone). A noter qu'il s'agissait dans ces essais de patients arrivés à des stades avancés de la maladie. En revanche, il apparaît de plus en plus clairement que l'HCQ possède une action bien réelle sur la première phase de la maladie, surtout lorsqu'elle est associée à de l'azithromycine, ou encore de l'azithromycine et du zinc. Les résultats des dix-huit études publiées à ce jour sur ce thème permettent de conclure résolument dans ce sens. Parmi ces études, celles consacrées aux patients à risque (âge, obésité, comorbidités) sont les plus instructives, dans la mesure où les hospitalisations et décès y sont fréquents en l'absence de traitement, et l'effet éventuel du traitement peut dès lors être plus clairement mis en évidence. Toutes mettent en évidence une diminution importante des hospitalisations et de la mortalité par rapport aux chiffres observés en l'absence de traitement. De nombreux auteurs insistent sur le fait que la précocité de la mise en oeuvre des traitements, dès les tout premiers jours de l'apparition des symptômes, est un élément déterminant du succès. Quant à la toxicité cardiaque éventuelle de l'HCQ ou des régimes qui intègrent cette molécule, de nombreuses données permettent d'affirmer que l'HCQ ou ces régimes sont sans danger s'ils sont appliqués à doses normales et selon les règles de l'art, chez des patients aux stades précoces de la maladie. Les auteurs des dix-huit études mentionnées plus haut sont unanimes à ce sujet, sur la base de leurs propres observation. IvermectineMoins connue en Occident, l'ivermectine2 est très largement prescrite en Afrique et en Asie pour prévenir et traiter des parasitoses telles la filariose lymphatique ou l'onchocercose (cécité des rivières). Sa découverte a valu à William C. Campbell et Satoshi ?mura le prix Nobel de médecine en 2015. Comme l'HCQ, l'ivermectine possède des propriétés antivirales et anti-inflammatoires, au-delà de son action antiparasitaire. Logiquement, c'est d'Asie et d'Afrique que sont venues les premières études cliniques consacrées à l'utilisation de cette molécule dans la COVID-19. Mais une observation française tout à fait fortuite a également attiré l'attention sur l'ivermectine. Dans nos contrées en effet, l'ivermectine est utilisée pour son efficacité contre la gale. Ce qui fut le cas dans une maison de repos où tous les résidents (âge médian : 90 ans) ainsi que le personnel reçurent le médicament à titre préventif, suite à l'apparition de quelques cas de gale dans l'établissement. Par comparaison avec les maisons de repos de la même région, les cas de COVID-19 y ont été moins nombreux et plus légers, avec 0 % de mortalité3.Aujourd'hui, les observations sur l'efficacité de l'ivermectine (seule ou en association avec la doxycycline ou l'azithromycine) dans la COVID-19 s'accumulent; elles sont favorables comme on le lira dans la revue systématique publiée il y a quelques jours à ce sujet par une équipe internationale coordonnée par le docteur Paul Marik (US, UK, Norvège)4. S'agissant des effets de l'ivermectine sur les stades précoces de la COVID-19, les données de 12 études sont disponibles, dont six essais cliniques randomisés (deux ont déjà été publiés après révision par les pairs, et quatre sont en voie de publication). Chacune de ces études met en évidence un effet favorable, sous forme de diminution de la charge virale et/ou de résolution plus rapide ou plus fréquente des symptômes, et donc une diminution du risque d'hospitalisation. Ces résultats prometteurs sont confortés par le fait que les études de l'ivermectine dans le traitement des cas de COVID-19 hospitalisés donnent également des résultats favorables. On observe de même un effet favorable dans les études consacrées à son effet préventif. Signalons enfin que la toxicité de l'ivermectine est quasi nulle et ses effets secondaires sont rares et peu marqués. Tout comme l'HCQ, elle est utilisée depuis des dizaines d'années, et des milliards de doses ont été administrées dans le cadre de campagnes de prévention des parasitoses. Faut-il attendre davantage de certitudes ?Il existe donc aujourd'hui des traitements qui, appliqués dès les premiers symptômes de la COVID-19, ont des chances raisonnables de réduire la sévérité et la durée de la symptomatologie, et de diminuer le risque d'hospitalisation, de décès, ou encore de séquelles. De nombreuses données publiées et en voie de publication permettent de l'affirmer. Certains experts aimeraient que les preuves de l'efficacité de ces médications soient davantage confirmées par des études complémentaires avant de les recommander. Ils évoquent le risque que les effets favorables des études disponibles aujourd'hui soient le fait du seul hasard ou encore de biais au niveau des données. On pourrait les comprendre s'il s'agissait d'une maladie bénigne ou chronique, où l'on peut se permettre d'attendre des certitudes plus solides. Mais dans le cas d'une maladie qui, non traitée, peut évoluer en quelques jours vers une aggravation potentiellement mortelle, et pour laquelle aucune alternative n'est disponible, on ne peut les suivre. La question ici se pose en effet différemment : Que coûte-t-il d'essayer ces médicaments, malgré un petit degré d'incertitude sur leur niveau d'efficacité, pour autant qu'il n'y ait pas de risque toxique sérieux ? Et que coûte-t-il de ne pas traiter ? Très clairement, la balance penche aujourd'hui fortement en faveur du traitement. A l'inverse, aucune donnée ne démontre que l'équilibre bénéfices/risques de ces traitements soit défavorable. Et si même l'efficacité du traitement était modeste, ne s'appliquant qu'à une partie des patients traités, ce serait déjà un bénéfice appréciable, pour les patients, et pour le système hospitalier. Conclusions et recommandationsFace au patient à risque, on ne peut donc plus se contenter d'attendre sans traitement spécifique l'arrivée éventuelle de la complication irréversible. Au vu des données scientifiques disponibles, cette attitude attentiste n'est plus de mise. Il importe dès lors de mettre en oeuvre les traitements disponibles, et de le faire largement et le plus rapidement possible. Trois actions permettraient d'oeuvrer dans ce sens. - une activité de veille vérifiant en permanence l'évolution des données sur les options thérapeutiques disponibles ;- une activité de support documentant de manière pratique et concrète la mise en oeuvre des meilleures options thérapeutiques et mettant celles-ci à jour à mesure que les données disponibles évoluent ;- la mise en place d'infrastructures permettant la mise en oeuvre efficace de ces traitements chez les patients où le suivi et l'isolement à domicile ne sont pas faisables dans de bonnes conditions ;- la mise en place d'un système de recueil des observations réalisées par les médecins généralistes à l'occasion de ces traitements, afin de pouvoir en étudier le bien-fondé.Alain MaskensDocteur en médecineSpécialiste en médecine interneAgrégé de l'enseignement supérieur-------------------1. On trouvera ici une analyse plus complète et des références aux articles évoqués.2. Dès le 16 novembre, le virologue Marc Wathelet a attiré, dans une lettre ouverte, l'attention du ministre fédéral de la santé sur l'intérêt de l'ivermectine. 3. Bernigaud et al., Annals of Dermatology and Venereology, doi:10.1016/j.annder.2020.09.231 Ivermectin benefit: from scabies to COVID-19, an example of serendipity.4. Kory et al., FLCCC Alliance. Review of the Emerging Evidence Demonstrating the Efficacy of Ivermectin in the Prophylaxis and Treatment of COVID-19.