Les médicaments orphelins biologiques !

De nombreux médicaments orphelins ne peuvent pas être fabriqués au moyen de l’approche chimique classique, ce qui en fait un défi majeur pour les entreprises innovantes. Le développement et la production reposant sur la biotechnologie sont en effet nettement plus complexes et chronophages.

Le fait qu’une maladie ne touche qu’un petit nombre de patients complique déjà beaucoup la recherche de nouveaux traitements et la réalisation des essais cliniques. S’ajoute à cela que bien des médicaments orphelins ne peuvent être développés et produits que par des moyens biotechnologiques.  » Le défi n’en est que plus grand, alors même que le groupe-cible ou ‘marché’ des médicaments orphelins est très limité « , explique Liselotte Van de Casteele, directrice communication de Sanofi à Geel.

Des recherches ingénieuses

La plupart des maladies rares sont d’origine génétique ; bien souvent, elles tiennent à une mutation au niveau d’un unique gène. Identifier celui-ci et déterminer quelle est la protéine dont il contient le code de fabrication exige des recherches particulièrement ingénieuses. Le défaut génétique a souvent pour effet que les patients ne produisent pas, pas suffisamment ou pas correctement une protéine cruciale, ce qui compromet leur qualité de vie.

Copier cette protéine pour l’administrer en guise de traitement est moins simple qu’il n’y paraît, en particulier si l’on utilise la voie chimique classique.  » Ces protéines naturelles ou traitements biologiques sont généralement trop grandes et trop complexes pour cela – et c’est également le cas pour les protéines thérapeutiques utilisées dans le traitement de certaines thésaurismoses lysosomales extrêmement rares « , précise Liselotte Van de Casteele. Elle nous fait découvrir comment se passe concrètement le processus de production sur le site belge de Geel, où est notamment fabriquée la protéine thérapeutique contre la maladie de Pompe.

Pas de tonnes, mais des kilos

 » Initialement, nous utilisions pour produire cette protéine thérapeutique des lapins transgéniques – des animaux ‘équipés’ du code génétique humain correspondant, ce qui nous permettait de ‘récolter’ ensuite le produit convoité dans leur lait « , précise Liselotte Van de Casteele.  » Depuis 2001, les lapins ont fait place à des cellules provenant d’une lignée cellulaire développée en 1957 au départ de tissu ovarien prélevé chez un hamster nain de Chine. Grâce à la technologie de l’ADN recombinant, ces cellules sont dotées – comme précédemment les lapins – du fragment d’ADN humain codant pour la protéine thérapeutique. Les cellules modifiées sont ensuite mises en culture, réparties dans des ampoules et surgelées pour conservation. À chaque cycle de production du médicament, nous dégelons une de ces ampoules contenant plusieurs millions de cellules identiques, que nous introduisons dans un flacon de culture contenant une solution nutritive pour leur permettre de croître et de se multiplier. Elles sont ensuite transférées successivement dans des bioréacteurs de plus en plus grands, jusqu’à aboutir environ un mois plus tard dans un bioréacteur de production de 4000 litres dont le contenu est régulièrement ‘récolté’. Le liquide ainsi obtenu contient toutefois non seulement la protéine voulue, mais aussi une série d’autres protéines et substances – des ‘impuretés’ qui seront éliminées grâce à une série de techniques de chromatographie et de filtrage.  »

 » Un tel cycle de production prend trois mois au total et ne livre qu’une quantité relativement faible (qui se chiffre en kilos) de protéine thérapeutique. C’est ainsi que nous fournissons leur médicament aux quelque 2400 personnes atteintes de la maladie de Pompe à travers le monde. Cela nous oblige à ‘tourner’ 24h/24 et 7 jours/7, avec une équipe de plus de 600 personnes et un système de production robuste développé et ce, uniquement pour ce seul médicament orphelin.  »

Un oeil d’aigle

Ce n’est que moyennant le respect de ce processus de production précis que les cellules produiront le médicament biologique souhaité.  » Les médicaments de ce type ont en effet une structure extrêmement complexe, de telle sorte qu’il peut arriver que de petites différences surviennent lors de leur production, explique Liselotte Van de Casteele. Nous voulons évidemment éviter qu’il ne se forme au cours du processus de production des protéines non conformes aux exigences appliquées au produit fini en termes d’activité et de sécurité, même en quantités minimes. Pour garantir au patient un traitement sûr et efficace, nos paramètres de production et contrôles internes sont donc soumis au respect de marges très étroites.  »

Contrairement aux médicaments issus d’une synthèse chimique, le produit fini n’est donc pas ici une molécule parfaitement définie dans les moindres détails mais plutôt une collection de molécules comportant des différences structurelles minimes et qui, de par leur structure complexe, sont très difficiles à caractériser.  » C’est aussi pour cela qu’il n’est pas possible de démontrer que le produit possède bien l’activité, la pureté et la sécurité voulues à l’aide d’une simple analyse chimique post-production. Pour le prouver, il faudra réaliser une multitude (en nombre et en nature) d’analyses au cours et au terme du processus de production. Sur le site de Geel, nous effectuons plus d’une centaine d’analyses distinctes sur toutes sortes d’échantillons de matières premières, d’eau, d’environnement, de produits, etc., sur lesquels nous recherchons notamment très soigneusement toute forme de biocontamination. Pour l’un de nos médicaments orphelins, des échantillons sont prélevés à près de 200 moments pendant le processus de production, et ce pour chaque lot. Ensemble, ces échantillons sont soumis à un total de plus de 500 analyses… et ce n’est que si tous les résultats répondent aux spécifications que le lot pourra être commercialisé.  »

 » Ce processus de production complexe s’accompagne donc d’une surveillance draconienne de la qualité, conclut Liselotte Van de Casteele. Voilà dans quoi s’investissent au quotidien les quelque 600 travailleurs du site… et nous sommes fiers de savoir que ce que nous faisons ici à Geel améliore sensiblement la vie de quelque 2400 patients atteints de la maladie de Pompe à travers le monde !  »